透明質(zhì)酸酶（HAase）是可以降解細胞外基質(zhì)成分透明質(zhì)酸（HA）的一類糖苷酶的總稱，發(fā)揮降低透明質(zhì)酸活性，提高組織中液體滲透的作用。[1]截至目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）已批準上市的透明質(zhì)酸酶產(chǎn)品均來源于動物源性（動物睪丸）和人工重組。但動物源性透明質(zhì)酸酶受制于其來源與純化途徑，再免疫原性及純度等方面往往比不上重組人源透明質(zhì)酸酶。

? 動物源性透明質(zhì)酸酶

動物源性透明質(zhì)酸酶主要是從動物（?；蜓颍┎G丸組織中提取純化得到的，由于其來源的復雜性與多樣性，因此具備一定的致敏率，使用前需進行皮試。目前已上市的兩種動物源性透明質(zhì)酸酶分別是VITRASE（綿羊源性透明質(zhì)酸酶）和AMPHADASE（一種牛源透明質(zhì)酸酶），在人體中通常具有免疫原性。[2]

? 重組人透明質(zhì)酸酶

人類基因組包含6種透明質(zhì)酸酶，其中HYAL-1（HYAL，Gene of Hyaluronoglucosam inidase）、HYAL-2、HYAL-3、HYAL-4、HYAL-P1和PH20。目前關(guān)于人透明質(zhì)酸酶的研究主要集中在HYAL-1、HYAL-2和PH20，[3]HYAL-1主要分布在溶酶體中，也是血漿和尿中唯一的透明質(zhì)酸酶；HYAL-2主要分布在細胞膜上及溶酶體中，是一種具有底物特異性的功能受體；PH-20主要分布于人類精子的頭部和頂體中，是人體中具有最強生物活性的透明質(zhì)酸酶,同時也是降解人體內(nèi)HA的主要酶類，[4、5]除此之外也是唯一在中性條件下具有活性的透明質(zhì)酸酶，因此最適宜于體內(nèi)的生理環(huán)境。目前已上市的人源性重組透明質(zhì)酸酶主要是利用基因重組技術(shù)將人透明質(zhì)酸酶基因PH20整合到體外培養(yǎng)的細胞中進行表達。[6]

? 重組人透明質(zhì)酸酶相較于動物源性透明質(zhì)酸酶優(yōu)勢分析

重組人透明質(zhì)酸酶在重組過程中不涉及到動物源性材料，因此，相較于動物源性透明質(zhì)酸酶，重組人透明質(zhì)酸具備以下優(yōu)點：[6]

? 重組人透明質(zhì)酸酶應用場景

一、疾病治療

①促進藥物突破胞外基質(zhì)的物理屏障從而實現(xiàn)皮下給藥。近些年來已逐漸應用在皮下注射制劑中，例如近幾年FDA新批準的Darzalex Faspro，用于治療患有新診斷或復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的成人患者。

②用于靶向腫瘤微環(huán)境的治療。很多實體瘤的典型特征是胞外基質(zhì)增加（ECM），導致透明質(zhì)酸含量增加，組織間隙液流壓力增大，透明質(zhì)酸酶可被引入到靶向腫瘤微環(huán)境中進行治療。

③可用于基因治療。大部分基因傳遞的運載在體內(nèi)的功效與體外所觀察的效用不符合。糖胺聚糖會阻礙DNA與病毒載體向細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)移與散播，胞外基質(zhì)成分在一定水平上也會阻礙該過程，透明質(zhì)酸酶可在胞外基質(zhì)中打開該通道，從而增強基因治療效果。[2]

二、輔助生殖領(lǐng)域-顆粒細胞去除液

卵母細胞的成熟是卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）技術(shù)中一個重要的步驟。卵母細胞的獲得主要通過透明質(zhì)酸酶把透明質(zhì)酸的己糖胺鍵水解，通過吹打，將卵母細胞從卵母細胞卵丘復合物中剝離。但在進行精子注射后通常會發(fā)生卵母細胞的退化。目前對于退化機制的研究上尚不深入，但有研究表明，可以通過重組人透明質(zhì)酸酶代替?zhèn)鹘y(tǒng)的牛源性透明質(zhì)酸酶去除卵母細胞周圍的累積-冠層-卵母細胞復合物可以顯著減少卵母細胞的損傷。[7、8]

三、其他用途

①眼科手術(shù)——麻醉劑輔助藥物：促進麻醉藥物的擴散吸收，增加手術(shù)安全性；降低麻醉藥物的使用，減少結(jié)膜水腫及眼壓升高的風險。

②醫(yī)美——術(shù)后并發(fā)癥治療：透明質(zhì)酸注射后并發(fā)癥的治療，例如炎性肉芽腫，皮下硬結(jié)等。[9] 

? 結(jié)語

透明質(zhì)酸酶作為一種重要的生物治療藥物，在未來可能應用于更多醫(yī)療領(lǐng)域。動物源性透明質(zhì)酸酶存在的免疫原性、純度以及外源性污染等問題，將會影響其在各醫(yī)療領(lǐng)域以及臨床上的應用。另外世界動物衛(wèi)生組織（Office International Des Epizooties，OIE）建議，盡可能避免在醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)中使用動物源性材料。[10]因此，未來動物源性透明質(zhì)酸酶可能會逐漸被重組人透明質(zhì)酸酶所替代。

? 參考文獻

[1] WangC.Application of Hyaluronic Acid[J].Zhongguo Yi Liao Qi Xie Za Zhi,2018,42(1):74-76.

[2] Locke K W , Maneval D C , Labarre M J .ENHANZE drug delivery technology: a novel approach to subcutaneous administration using recombinant human hyaluronidase PH20[J].Drug Delivery, 2019, 26(1):98-106.

[3] 吳劍英，陳奕涵.透明質(zhì)酸酶的研究現(xiàn)狀及展望[J].現(xiàn)代化工，2014，34（5）；47-52.

[4] Buhren BA, Schrumpf H, Hoff NP, B?lke E, Hilton S, Gerber PA. Hyaluronidase: from clinical applications to molecular and cellular mechanisms. Eur J Med Res. 2016 Feb 13;21:5.

[5] 姜廷.重組人透明質(zhì)酸酶藥效學研究[D].中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院[2024-02-26].

[6] 李漫,劉建建,蘇江偉,等.透明質(zhì)酸酶的研究進展[J].  2022(4).

[7] Rubino A P P .The ICSI procedure from past to future: a systematic review of the more controversial aspects[J].Human reproduction update, 2016, 22(2).

[8] Pai H Y , Sung Y J , Li C J ,et al.Progestin Primed Ovarian Stimulation (PPOS) protocol yields lower euploidy rate in older patients undergoing IVF[J].Reproductive Biology and Endocrinology, 2023, 21(1).

[9] 陳筑昕,蔣承安.透明質(zhì)酸酶在透明質(zhì)酸軟組織填充并發(fā)癥治療中的應用[J].組織工程與重建外科雜志, 2017, 13(3):3.

[10] Unit W H O B S .WHO Guidelines on transmissible spongiform encephalopathies in relation to biological and pharmaceutical products[J].Geneva : World Health Organization, 2003.

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