透明質(zhì)酸（HA）是由N-乙酰氨基葡萄糖和d-葡萄糖醛酸通過交替的β-1,3和β-1,4糖苷鍵連接而成的高度聚合的大分子粘性多糖，如圖 1 所示。Karl Meyer 和 John Palmer 首次從牛玻璃體中分離出聚合物，并于 1934 年描述了這一發(fā)現(xiàn)。除玻璃體外，HA還廣泛分布于所有脊椎動物的各種組織和細(xì)胞間質(zhì)以及一些細(xì)菌莢膜中。

圖1 HA二糖重復(fù)單元的結(jié)構(gòu)

透明質(zhì)酸是自然界中最親水的酸之一。它是一種天然保濕劑，參與廣泛的關(guān)鍵身體代謝和生理過程。例如，它可以用作關(guān)節(jié)潤滑液和維持細(xì)胞滲透壓平衡的緩沖區(qū)。此外，HA 經(jīng)常與細(xì)胞蛋白等成分發(fā)生特異性或非特異性相互作用，參與細(xì)胞固定，并在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中充當(dāng)受體分子。

不同分子量（MW）的HA具有不同的特性和功能。當(dāng)分子量大于1.0×106Da時，其水溶液表現(xiàn)出較大的粘度，對培養(yǎng)的人體皮膚細(xì)胞表現(xiàn)出優(yōu)異的保濕活性。它已在商業(yè)上用于眼科、骨科傷口愈合和化妝品。當(dāng)MW在1.0×104至1.0×106Da之間時，對HA交聯(lián)產(chǎn)物的發(fā)展和慢性傷口愈合起著重要作用。分子量≤1.0×104 Da的HA寡糖由于其獨特的生物活性，在促進成纖維細(xì)胞增殖、新血管形成、炎癥介質(zhì)表達和抑制腫瘤生長方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這些特性已廣泛應(yīng)用于臨床、制藥和美容領(lǐng)域等各個領(lǐng)域。

透明質(zhì)酸鈉作為皮膚填充劑，可以用于填充面部皺紋、凹陷、疤痕等缺陷，提高皮膚彈性和光澤度。其優(yōu)點是操作簡便、見效快、安全可靠，但缺點是需要定期注射，效果不持久。透明質(zhì)酸類醫(yī)美產(chǎn)品主要包括水光針和HA填充劑兩大類。水光針一般以不交聯(lián)或微交聯(lián)的HA為主要成分，側(cè)重補水保濕；HA填充劑有效成分則是交聯(lián)HA，力學(xué)性能更強，治療后的塑形效果更好，維持時間也更久。

目前國內(nèi)已獲批的HA種類繁多，其中進口品牌包括喬雅登（雅致 Ultra 與極致Ultra Plus)、瑞藍（瑞藍2號和3號麗緹）、公主（Prin-cess)、艾莉薇、伊婉（YVOIRE Classic和 YVOIRE Volumes)。這些品牌中，喬雅登、艾莉薇和公主采用單相HA生產(chǎn)工藝，具有更好的粘彈性和塑形效果。國產(chǎn)HA品牌如潤致、嗨體等也在市場上占據(jù)一席之地。

此外，不同HA產(chǎn)品的理化性質(zhì)決定了其特性和局限性。在選擇HA產(chǎn)品時，需要根據(jù)不同部位的需求來選擇合適的填充劑。雖然HA填充劑可以有效地改善面部輪廓和皮膚質(zhì)量，但并不是注射填充劑維持的時間越久越好。長時間不吸收的填充劑可能會增加遲發(fā)性紅腫等不良反應(yīng)的發(fā)生概率。

因此，在選擇HA產(chǎn)品時，應(yīng)該根據(jù)具體情況進行評估和選擇，以確保安全有效地達到期望的美容效果。同時，醫(yī)生和患者都應(yīng)充分了解HA產(chǎn)品的特性和局限性，并遵循專業(yè)指導(dǎo)來使用。

3.1 交聯(lián)劑

HA填充劑主要成分是交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，交聯(lián)工藝和殘留交聯(lián)劑的去除是該類產(chǎn)品技術(shù)重點難點，也是醫(yī)美生產(chǎn)企業(yè)面對的卡脖子難題。

目前市面上可以看到的透明質(zhì)酸鈉交聯(lián)劑分別是1，4-丁二醇二環(huán)氧甘油醚（BDDE）和二乙烯基砜（DVS）。兩種交聯(lián)劑制備的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠具有截然不同的物理性能：DVS交聯(lián)活性高，交聯(lián)出的透明質(zhì)酸鈉凝膠質(zhì)地硬；BDDE交聯(lián)產(chǎn)品質(zhì)地柔軟，反應(yīng)較為溫和，膨脹率大， ，市面上常見的品牌中使用的交聯(lián)劑是BDDE。

BDDE交聯(lián)劑與HA有兩種結(jié)合情況，一種是BDDE交聯(lián)劑一端連接HA分子，稱作懸掛修飾，也稱無效交聯(lián)，另一種是BDDE交聯(lián)劑兩端同時連接HA分子，稱作交聯(lián)修飾，也稱有效交聯(lián)。無效交聯(lián)的BDDE可能會與DNA結(jié)合突變，具有致癌能力，而有效交聯(lián)的BDDE喪失了與DNA結(jié)合的能力，沒有致癌的風(fēng)險。

3.2 單相與雙相HA

HA制劑主要分為顆粒型和非顆粒型，也被稱為雙相型和單相型。單相HA，即非顆粒型，僅包含交聯(lián)的HA，經(jīng)過研磨法處理，將HA凝膠塊研磨成平滑均質(zhì)的凝膠狀，質(zhì)地與果凍相似。由于其優(yōu)良的粘彈性和易于塑形的特點，單相HA在骨科和口腔面部外科的修復(fù)中得到了廣泛應(yīng)用。

雙相HA，即顆粒型HA，通過篩分法將交聯(lián)的HA凝膠塊篩成顆粒狀，然后與非交聯(lián)的HA原液混合。這種混合物的外觀與西米露相似。非交聯(lián)HA在此中的作用是作為載體，并增加凝膠的潤滑性，從而降低注射時的阻力。

在選擇合適的透明質(zhì)酸填充劑時，需要根據(jù)具體情況進行選擇。單相HA的選擇與交聯(lián)度密切相關(guān)，通常交聯(lián)度較低的HA適用于填充較淺的層次，而交聯(lián)度較高的HA則適用于填充較深的層次，如骨膜上的注射。雙相HA的選擇則需要同時考慮顆粒的大小，較小顆粒的HA產(chǎn)品適用于較表淺的部位，而大顆粒HA適用于較深的部位。

透明質(zhì)酸（HA）作為面部填充劑在全球范圍內(nèi)得到了廣泛應(yīng)用，其外觀自然、使用方便，具有可逆性和低不良反應(yīng)發(fā)生率的優(yōu)勢。通過商業(yè)上使用的交聯(lián)技術(shù)，該類產(chǎn)品的效果維持時間得到了延長。當(dāng)注射到皮膚或皮下時，HA可以結(jié)合水分子增大體積，以達到更好的填充效果，其效果可持續(xù)4至12個月甚至更久。體內(nèi)的HA最終會被降解代謝清除，有研究還表明透明質(zhì)酸可以促進膠原纖維再生，因此即使過了HA的有效時間，填充效果也不會完全消失。

與其他填充劑相比，交聯(lián)的透明質(zhì)酸沒有免疫原性，維持時間較長，不需要冷藏，支撐力較強。此外，透明質(zhì)酸還有降解酶，若對注射效果不滿意，可以使用透明質(zhì)酸酶來降解。其降解產(chǎn)物為水和二氧化碳，對人體無害。由于這些優(yōu)點，HA類產(chǎn)品比其他產(chǎn)品更受醫(yī)生和求美者的歡迎，是目前應(yīng)用最廣泛的填充劑。

艾偉拓長期穩(wěn)定提供透明質(zhì)酸鈉、交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉、聚乳酸及微球等注射醫(yī)美原料。其中，透明質(zhì)酸鈉分子量覆蓋60~390萬，供應(yīng)全球最大分子量透明質(zhì)酸鈉，此外，已有多款透明質(zhì)酸鈉完成中美雙報且通過關(guān)聯(lián)審評激活轉(zhuǎn)A，可作為原料藥用于注射藥品中。

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下一期我們將帶來膠原蛋白的全面介紹，敬請期待！

參考文獻：Yao ZY, Qin J, Gong JS, Ye YH, Qian JY, Li H, Xu ZH, Shi JS. Versatile strategies for bioproduction of hyaluronic acid driven by synthetic biology. Carbohydr Polym. 2021 Jul 15;264:118015.